חוקרי UW תכננו בעזרת AI אנזימים שחותכים חלבונים לפי מטרה

חוקרים במכון לתכנון חלבונים של University of Washington פרסמו ב-14 באוקטובר שני מחקרים ב-Nature על אנזימים חדשים שתוכננו במחשב. האנזימים שייכים למשפחת הפרוטאזות: הם מזהים חלבון מטרה וחותכים קשרים כימיים בתוכו. הצוותים השתמשו במודלים חישוביים כדי לבנות את המבנה הפעיל של האנזים סביב מנגנון כימי רצוי, ואז ייצרו את החלבונים ובדקו אותם במעבדה.

ההבחנה בין תכנון לבין הוכחה חשובה כאן. המחשב הציע מבנים, אבל כל מועמד עבר סינתזה, מדידת פעילות ובחלק מהמקרים גם בדיקת מבנה בקריסטלוגרפיה. התוצאות מציגות הצלחות לצד מועמדים שלא פעלו.

שתי דרכים לבנות מספריים מולקולריים

במחקר הראשון תכננו החוקרים פרוטאזות ציסטאין, שבהן חומצת האמינו ציסטאין משתתפת בחיתוך. מתוך 69 חלבונים שנבדקו, 13 הראו פעילות, שיעור של 19%. החלבונים הפעילים האיצו תגובות עד פי 30 מיליון בהשוואה לתגובה ללא אנזים. שישה מבנים שנמדדו בקריסטלוגרפיה היו קרובים למודלים החישוביים, עם סטייה של פחות מ-1.2 אנגסטרם. כמה מהעיצובים הצליחו לחתוך מטרות גם בתוך תאי יונקים.

המחקר השני עסק במטלופרוטאזות, אנזימים שמשתמשים באבץ באתר הפעיל. 36% מתוך 135 העיצובים שנבדקו היו פעילים. המועמד הטוב ביותר האיץ את התגובה ביותר מפי 100 מיליון, ולאחר ארבעה שינויים נקודתיים עבר פי 10 מיליארד. החוקרים התאימו עיצובים לחלבונים הקשורים למחלות, בהם TDP-43, עמילואיד בטא ו-serum amyloid A. הם גם הדגימו חיתוך של גרסאות חסומות של ציטוקינים ושל חוסמי קולטנים.

מה אפשר לעשות עם אנזים מתוכנן

חלבון קושר יכול להיצמד למטרה אחת. אנזים יכול להשתחרר לאחר החיתוך ולעבור למולקולה הבאה. לכן פרוטאז מתוכנן עשוי, בעתיד, לפעול בכמות קטנה יחסית מול מספר גדול של מטרות. הוא גם יכול לשמש ככלי מחקר: להסיר חלבון מסוים מדגימה, להפעיל מולקולה רק בתנאי מסוים או לבדוק כיצד חיתוך מדויק משנה תהליך תאי.

הנתונים עדיין מוקדמים. רוב הניסויים נעשו עם חלבונים מטוהרים, והדגמות התא היו מוגבלות. כדי להפוך עיצוב כזה לטיפול צריך להראות שהוא מגיע לרקמה הנכונה, אינו חותך חלבונים אחרים, נשאר יציב ואינו מעורר תגובה חיסונית בעייתית. נדרשים גם ניסויים בבעלי חיים ולאחריהם מחקרים בבני אדם. המאמרים אינם מדווחים על ניסוי קליני או על תרופה מוכנה.

העבודה מראה שהמודלים מסוגלים להציע אתרי חיתוך קטליטיים שלא הועתקו מאנזים טבעי. במקביל, שיעורי ההצלחה מזכירים כמה עבודת מעבדה נשארה בתהליך. לצוותי ביוטכנולוגיה, הערך המיידי הוא שיטת תכנון חדשה שאפשר למדוד ולשפר. השימוש הרפואי תלוי עדיין בבטיחות, במסירה לגוף ובבדיקות שלא בוצעו במחקרים האלה.